GLUCAGON LIKE PEPTIDE כטיפול להפחתת משקל במחלת ההשמנה

רמות GLP-1 בפלזמה בנבדקים בריאים עולות באופן זמני לאחר הזלפת 60 קק"ל של תמיסה המכילה פחמימות או שומן לאילאום.

רמות אלו קשורות באופן הדוק לקצב התרוקנות הקיבה.

ישנן עדויות המצביעות על כך כי שומן חד לא רווי הינו פוטנטי יותר בשחרור GLP-1 מתאי L   במעי מאשר פחמימות, אולם יש צורך לבסס הערכות אלו. הבסיס המולקולרי להבנת הקשר בין תכולת המזון לשחרור ההורמון הינו רחוק מהבנה, אולם מציאת קולטנים ממשפחת חלבוני G  בתאי L  במעי, אשר משופעלים על ידי שרשראות ארוכות של חומצות שומן לא רוויות מבססות את ההערכה כי לתכולת המזון השפעה על שחרור ההורמון.

פן נוסף בהקשר זה הינו קיום של קולטני טעם למתוק ומר. שפעול קולטנים אלו בתאי L  מגביר את שחרור GLP-1 ואילו חסימת קולטני הטעם חוסמת שחרור GLP-1 כתגובה לממתיק SUCRALOSE, עובדה המצביעה על רגישות התהליך.

 

אחד הממצאים הראשונים להסבר ההשפעה של הפחתת המשקל היה השפעת GLP-1 על תנועתיות הקיבה. נמצא כי רמות גבוהות של ההורמון מפחיתות את התרוקנות הקיבה והפרשת החומצה המובילות לתחושת רעב מופחתת ושובע מוקדם. הטענה כי תחושת הבחילה והאנורקסיה הנלוות לטיפול GLP-1 היא שמובילה להפחתת המשקל הופרכה במספר מחקרים בחיות מעבדה ובפרימטים אשר הדגימו הפחתה בכמות המזון הנצרכת ובגודל המנות ולא במספר הארוחות או בהגברת תחושת הבחילה והאנורקסיה תחת טיפול באנלוג של GLP-1 .

האזור היחידי במוח המכיל סיומות עצב המכילות GLP-1 הינו נוירונים של פרה פרוגלוקגון בגרעין של

SOLITARY TRACT TRACT  בגזע המוח. האותות לנוירונים אלו של GLP-1 בגזע המוח באים מעצבי העצב התועה, המוליכים אותות תחושתיים ממערכת העיכול התחתונה. האותות הללו מועברים לאזורים האמצע-תחתונים של גרעין ההיפותלמוס ואזורים נוספים במערכת הלימבית האחראיים על שמירת משקל הגוף.

ההבנה שלנו את התהליכים הפיזיולוגיים והגירויים המוערבים בהשפעה האנורקטית המרכזית של GLP-1 והמאזן האנרגטי השלילי רחוקים מלהיות מובנים, אולם בנסיונות בחיות מעבדה התברר שהזרקת GLP-1 מקומי באזורים שונים בגרעינים ההיפותלמיים מביא לצריכת מזון מופחתת תלוית מינון GLP-1 מוזרק. התפקיד של ARCUATE NUCLEUS  בהיפותלמוס התברר כחשוב בהקשר של השפעת GLP-1 על המאזן האנרגטי. באזור זה הנוירונים האנוריקסוגניים והאוריקסוגניים נמצאים, לפטין משפיע באזור זה על הנוירונים האנוריקסוגניים ומעכב את האוריקסוגניים ובכך פועל את פעולתו האנורקטית. הקשר בין לפטין ו- GLP קוסם בשל ההשפעה האנורקטית של שני הורמונים אלו ברמת המוח. ואכן קולטנים של לפטין נמצאו מבוטאים על ידי נוירונים של GLP-1 וטיפול בלפטין הגביר ביטוי MRNA  ברמת המוח, יתרה מכך הזרקת אנטגוניסט לקולטן ל- GLP-1 מרכזית עיכבה את פעולתו של לפטין  ובכך מנעה הפחתת משקל והגבלה בצריכת מזון.

 

מספר עבודות תצפיתיות תומכות בהשפעה היקפית של GLP-1 על הפחתת רעב ומאזן אנרגטי שלילי.

במחקר בחולדות עם נזק היפותלמי שטופלו באנלוג של GLP-1 לירגלוטייד בהזרקה כרונית היקפית בהשוואה לחולדות בריאות, נמצאה הפחתת משקל בשתי הקבוצות ללא הבדל באפקט האנורקטי כמו גם בהפחתת משקל ומכאן הסקו החוקרים כי הגיוני לחשוב כי קולטנים ל GLP-1 המובילים לאנורקסיה ולהפחתת משקל נמצאים גם מחוץ למערכת העצבים המרכזית. זאת ועוד בשל גודל המולקולה היא אינה עוברת את מחסום דם-מוח ולפיכך אינה יכולה להשפיע מרכזית.

בהתחשב במעורבות סיבי תחושה היקפיים בתיווך הפעילות האינקרטינית של GLP-1 , סיבי התחושה של העצב  התועה עשויים להיות המתווך של ההשפעה ההיקפית על תחושת השובע. נמצא כי הזלפת GLP-1 ישירות לוריד הפורטאלי מעלה משמעותית את הגירוי העצבי הואגלי בלבלב. תופעה זו נעלמת לחלוטין בפגיעה בזרוע התחושתית הכבדית של העצב התועה. לפיכך התאוריה הפריפרית מניחה כי חלק גדול מההשפעה האנורקטית של GLP-1 מתווך דרך סיבי תחושה של העצב התועה במערכת העיכול וכי קיימת קשת תגובתית מעי גזע מוח היפותלמוס מעי/לבלב אשר הינה תוצאה של השפעת GLP-1 מקומית במעי.

 

מטאאנליזה של 9 מחקרים בבני אדם שבדקו השפעת מתן אנלוגים של GLP-1 על שובע וצריכת מזון בנבדקים רזים מול שמנים, עם או ללא אי סבילות לסוכר, מצאה כי הטיפול התוך ורידי ב-GLP1 הוביל לאנורקסיה ואיבוד תאבון תלוי מינון. נבדקים עם סוכרת אשר טופלו באקסנטיד, במתן תת עור פעמיים, ביום שמרו על הפחתת משקל של 5.3 ק"ג ממשקלם למשך 3.5 שנים. נבדקים סוכרתיים, אשר טופלו במשך 14 שבועות בלירגלוטייד, במתן תת עורי פעם ביום, הפחיתו 2.99 ק"ג לעומת 1.21 ק"ג בקבוצת הביקורת.

 

העדויות המחקריות ההולכות ומצטברות מדגימות כי השפעת GLP-1 על המאזן האנרגטי הינה דרך הפחתת תנועתיות הקיבה, הפחתת תחושות הרעב והקטנת כמויות המזון הנצרכות. דרכי הפעולה אינן ברורות דיין, אך ממה שידוע עד כה נראה כי ההשפעה אינה משולבת בין השפעה פריפרית על סיבי תחושה של העצב התועה והשפעה מרכזית בתיווך העצב התועה ובשיפעול קולטנים של GLP-1 ולפטין באזור היפותלמוס.

מחקרים קליניים מקיפים מדגימים השפעה קלינית זו גם בבני אדם ולאורך זמן. נותר לנו רק להתפעם מהתפתחות חשובה זו ולקוות כי התפתחות זו תממש את התקוות התלויות בה ולא תכזיב לאורך זמן ובכך תעניק כלי טיפול ייחודי חשוב לטיפול מטבולי משולב הן בסוכת, הן במחלת ההשמנה והן במחלות לב וכלי דם.