מצבי חסר קרניטין כתוצאה מפגמים מלידה בחילוף חומרים

חומצת אמינו קרניטין עוזרת בהעברת חומצות שומן לתוך תאי השריר או ליתר דיוק למיטוכונדריה -  (mitochondria) מבנים בציטופלסמה של כל תא, שבהם מיוצרת האנרגיה של התא. הם מכילים אדנוזין טרי-פוספאט (ATP) ואנזימים הקשורים לפעילות המטבולית של התא).   ומאפשרת ניצול תאי שומן בתור מקור אנרגיה. נחשב לאחד המוצרים הטובים ביותר לאלו המעוניינים להפחית את מסת השומן בגופם ולשפר את היכולת האירובית. 

חומצת אמינו חשובה העוזרת בהעברת שומן לתוך תאי השריר ומאפשרת ניצול תאי שומן בתור מקור אנרגיה. נחשב לאחד המוצרים הטובים ביותר לאלו המעוניינים להפחית את מסת השומן בגופם ולשפר את היכולת האירובית.

מספר מחקרים הוכיחו כי צריכת אל-קרניטין תורמת רבות לצריכת החמצן המרבית ודוחה את הופעת העייפות במהלך האימון הגופני.

 

פגמים מטבוליים מלידה בחילוף החומרים של קרניטין

פגמים מטבוליים מלידה בחילוף החומרים, כרוכים לעיתים בחסר בולט ברמת קרניטין בנוזלי גוף, או בשריר.  בהיעדר תיעוד של חסר ראשוני של קרניטין מחמת פגם אנזימי המונע יצירת אמין רביעוני זה או פגם בנשיאתו טל תוך התאים, מתפרשים מצבי החסר של קרניטין לסוגיהם על רקע פגמים גנטיים בחילוף החומרים של חומצות אורגאניות או הפרעות בתהליכים יוצרי אנרגיה ע"י חמצון ביתא של חומצות שומניות במיטוכונדריה. מובאים בזה שלוש פרשות של ילדים, בהם אובחנו מצבים מטבוליים-נירולוגיים מורכבים על רקע של glutaric aciduria type I, isovaleric academia   ופגם ב- Long chin acyl coa dehydrogenase .

בכל החולים המובאים בזה אובחן חסר חמור של קרניטין, שחייב מתן תרופתי ממושך של מולקולה זו.

מאמר דן בהיבטים הביוכימיים מטבוליים של משק הקרניטין, הן כמדד להערכת המצב הקליני והן במתן התרופתי של מולקולה זו.

 

מחלות הנגרמות בשל חסר קרניטין זכו לחשיפה רק לפני מעט יותר משני עשורים ודומה שאין עוררין היום למרכזיותה של מולקולה קטנה זו ביצירת אנרגיה בשמות ATP במיטוכונדריה ובבניית מתח (TONUS) תאי שריר השלד והלב. המדידה המעבדתית של קרניטין חופשי או קשור לחומצת שומן בנוזלי גוף או ברקמה מאפשרת לעיתים קרובות אבחון יעיל של מחלות מטבוליות "ראשוניות", המביאות לידי חסר קרניטין ובטיפול תרופתי בקרניטין ניכר שיפור מיידי במדדים הקליניים. חסר משני של קרניטין עלול להתרחש על רקע פגיעה בכליות, כמו במחלת FANCONI, בה מופרשת המולקולה בשיעור ניכר בשתן, על רקע טיפול תרופתי בחומצה ואלפרואית למניעת פרכוסים או בחולי כיפיון או במטופלי דיאליזה.

 

אתגר רב קיים בהבנת קשר הגומלין בין חסר קרניטין לבין מצבים מטבוליים הנובעים מפגם אנזימי מלידה, כדוגמת   methylmalonic academia, isovaleric academia, propionic aciduria  ואחרים, נראה שהגמול המיידי של אבחון חסר הקרניטין ותיקון החסר, בשיפור הקליני הניכר, כפי שיובא בחולים שלפנינו, עשוי להחיש את התמסדות הקרניטין כאחד המדדים השגרתיים בבירור הפדיאטרי.

 

קרניטין הוא אמין רביעוני קטן, מסיס במים, המסונתז מליזין הקשור לחלבונים עשירים בחומצה אמינית זו כאקטין או מיוזין. חלק הארי של קרניטין בגופנו מיוצר בכבד ובאופן מצומצם יותר גם במוח ובכליות. אספקת קרניטין מן המזון כבשר ותוצרי חלב קטן יותר, כך שצמחונים, בהם נגרעת אספקת קרניטין מהמזון, מסתפקים בסינתזה האנדוגנית שלו. מצבורי הקרניטין העיקריים מצויים בשרירי השלד והלב ואילו בכבד נמצא רק כ- 1.5% מכלל הקרניטין ונוזלי גוף חוץ תאיים מכילים רק כ-  0.5%.

אכן, ריכוז הקרניטין ברקמות קשור להתרחשות חמצון חומצות שומן ברקמת השריר וכך מוסבר הממצא הפארדוקסי לפיו הרקמות העשירות בקרניטין אינן בהכרח אלו המסוגלות לסנתזו והן חייבות לספגו מהדם, בו ריכוז הקרניטין נמוך פי 50 מאשר בשריר ולכן נדרש מנגנון הובלה פעיל, התלוי בנתרן. מולקולת הקרניטיןאינה עוברת פירוק קטאבולי מוכר בגוף וכמויות של כ- 100-300 מיקרומול קרניטין חופשי או קשור, מופרשות בשתן מדי יום.

 

בפלסמת הדם מופיעים מעל 80% מתכולת הקרניטין בצורתו החופשית ורק מיעוטו קשור לאציל וריכוזיו הממוצעים הם 42 ו- 10 מיקרומול/ל', בהתאמה. לאחר סינון הקרניטין בפקעיות הכליה, הוא עובר ספיגה מחדש באבוביות וסף הריכוז לתהליך זה נמוך יותר למולקולת הקרניטין החופשי. כיוון שמחזור הקרניטין בכליה יעיל יותר לגבי קרניטין חופשי, ריכוז הקרניטין הקשור המופרש בשתן, הוא כ- 52% מכלל הקרניטין וחלק הקרניטין החופשי רק כ- 48%.

 

התפקיד העיקרי של קרניטין

התפקיד העיקרי של קרניטין הוא בהעברת נגזרות האציל המשופעלות של חומצות שומן ארוכות- שרשרת דרך הממברנה המיטוכונדרית הפנימית. תהליך הובלת חומצות השומן מתרחשת לאחר קישורן של החומצות ארוכות השרשרת ממכלולי ה- COA הפעילים שלהם, למולקולת הקרניטין, באמצעות האנזימים (CPT) ו- (CAT) בהתאמה. הובלת התצמיד קרניטין חומצת שומן נעשה בתיווך האנזים CARNITIUE TRANS, האחראי על שחלוף מולקולות הקרניטין התוך והחוץ מיטוכונדריות. בתנאים פיזיולוגיים מערכת ה- CPT מחדירה חומצות שומן ארוכות שרשרת למיטוכונדריה, מקום שם מתרחש תהליך חמצון ביתא המניב אנרגיה ביצירה עתירה של ATP (129 מולקולות ATP נוצרות מחמצון ביתא של חומצה פרופיונית יחידה). במקביל שיירי האצטיל- COA, שהם תוצרי קצה של חמצון חומצת שומן במיטוכונדריה, מתחמצנים בחלקם במעגל קרבס, או שהם הופכים לגופי קטו (אצטון, חומצה אצטואצטית ו- 3 הידרוקסי חומצה בוטירית) שיכולים אף הם לתרום ליצירת אנרגיה ברקמות מחוץ לכבד.
חלק נוסף של COA ACETYL  מסולק מתוך המיטוכונדריה ע"י קישורו לקרניטין בתלות באנזים CAT ומופרש בשתן, וכך נשמר יחס נאות של COA/COA ACETYL במיטוכונדריה, באופן זה נמנעת הצטברות עודפי גופי קטו (קטוזיס) ומופחתת האפשרות של חמצת מאטבולית הנובעת מתהליך זה. החשיבות של התפקיד האנרגטי של קרניטין באה לביטוי במצב של PRIMARY CARNITINE DEFICIENCY המאופיין ע"י היפוטוניה שמקורה בעיכוב הובלת חומצת שומן לתוך המיטוכונדריה וממילא חסר בחמצון ביתא ובמקביל הצטברות חומצת שומן בציטופלסמת תא השריר, המביאה ליצירת טיפות שומן בשריר.

 

לראשונה תוארה מחלת חסר קרניטין בשנת 1973 ויוחסה למחלת חולשת שריר עם משקעי שומן ניכרים בסיבי שרירי השלד שאופיינה ע"י ערכי קרניטין נמוכים בשריר, וערכים תקינים בכבד ובפלסמה. נראה שהפגם בתסמונת מיופאתית זו הוא בהובלת הקרניטין מן הדם לשריר. וכצפוי מתן קרניטין פומית לא שיפר את המצב הקליני. במצבים אלה ברויות עשירות בתלת גליצריד ים עם חומצות שומן ממוצעות שרשרת, שלניצולן אין נזקקים לקרניטין וכן טיפול בסטרואידים כפרדניסון, הביאו לשיפור קליני. בהמשך דווח על חולים עם חסר מערכתי של קרניטין בשריר, בכבד ובפלסמה, בהם אובחנה מחלת שרירי השלד או שריר הלב עם התקפי הקאות, אנצפלופתיה ושריעות הכבד או עם תסמונות דמויות תסמונות REYe, או עם תרחיש של MON-KETOTIC HYOPGLYCEMIA. למרות שהנימוק ההגיוני לחסר ראשוני של קרניטין הוא בפגם בסינתזה שלו, לא נמצא עד כה פגם מלידה כזה וערכי קרניטין נמוכים בילודים ובמיוחד בפגים, מיוחסים לאי בשלותו של הכבד וכן להפרשה כלייתית מוגברת המגיעים על תיקונם בגיל 6 חודשים. מספר מצבים גנטיים משפיעים על חילוף החומרים על ידי הפחתה ברמת סך קרניטין הדם ולעיתים ע"י הגדלת היחס בין קרניטין קשור/חופשי.

חומצה זו עוברת סינטזה בכבד, היא מצויה בבשר, שרירים ואיברים מן החי. היא איננה נמצאת בחלבון צמחי, אך גם איננה חיונית לגוף. הגוף מסנטז חומצה אמינית זו מליזין ומתיונין. הכבד זקוק לויטמין C על מנת לבצע המרה זו. כמו כן משתתפים בסינטוז ברזל, B1, B6 .  ירידה של אחד המרכיבים האלה בתזונה יגרום לחסר בקרניטין. 

לקרניטין מעורבות בחילוף חומרים של שומנים וצמצום טריגליצרידים. מחקרים מסוימים הראו כי רמות נמוכות של קרניטין בגברים הובילו לעקרות. הקרניטין מעביר חומצות שומן דרך קרומים וסחוסים שם הם מנוצלים כאנרגיה. יש לו פעילות מזרזת חילוף חומרים של שומנים ולכן עוזר בהפחתת עודף משקל. יש לקרניטין יכולת להגן על שריר הלב על ידי מניעה של הצטברות שומן בשריר הלב. כהגנה לשריר הלב תוסף זה יעיל יותר יחד עם ויטמיני E ו- C.