ויסות תיאבון – מפיזיולוגיה לפתולוגיההשמנת יתר הולכת ועולה בשכיחותה וכרוכה בשכיחות גבוהה של מחלות מטבוליות כמו יתר לחץ דם, סוכרת, הפרעה בשומני הדם וכן של מספר מחלות ממאירות, אשר יחד תורמות לעליה בתמותה בקרב אנשים הסובלים מהשמנה.קיים מנגנון מורכב האחראי על כך שמשקל הגוף יישאר קבוע, המושתת על סיגנלים המגיעים מרקמות פריפריות, כמו רקמת שומן ומערכת העיכול. אלו מדווחים למח על מאגרי האנרגיה בזמן נתון ובעקבותיהם מפריש המח נוירופפטידים, אשר מווסתים את צריכת המזון ואת קצב חילוף החומרים. גורמים גנטיים, סביבתיים ואפי גנטיים יכולים לתרום להפרת המאזן הזה ולהביא להשמנת יתר. סיגנלים מווסתי תיאבון במערכת העצבים המרכזיתמזה זמן רב ידוע שלהיפותלמוס חשיבות מכרעת בשליטה על תיאבון ושפגיעה בו, כפי שקורה למשל לאחר ניתוחים נוירו כירורגיים מסוימים, יכולה לגרום לאכילה בלתי נשלטת ולהשמנת יתר קשה ("השמנה היפותלמית") Arcuate nucleus (ARC)ה- ARC הינו הגרעין ההיפותלמי המרכזי האחראי לשליטה בתיאבון ואליו מגיעים סיגנלים פריפריים, אשר בעקבותיהם הוא מפריש שני סוגים של נוירופפטידים, אשר מתבטאים בשתי אוכלוסיות נפרדות של נוירונים: פפטידים אורקסיגניים ופפטידים אנורקסיגניים (מדכאי תיאבון), כשלשווי המשקל ביניהם יש השפעה מכרעת על כמות המזון הנאכלת. סיגנלים מווסתי תיאבון ברקמות פריפריותרקמת השומן מפרישה מספר אדיפוקינים, אשר מאפשרים תקשורת בינה לבין מערכת העצבים המרכזית ומשמשים כסמנים של מאגרי אנרגיה וכמווסתי תיאבון כמו לפטין, רזיסטין ואדיפונקטין. לפטין הינו הורמון המופרש מרקמת השומן ביחס ישר לגודלה. לאחר הפרשתו לדם יש ביכולתו לעבור את מחסום הדם-מח ולהיקשר לרצפטור שלו, אשר מתבטא באופן נרחב ברחבי ההיפותלמוס. קישורו לרצפטור ב- ARC גורם לשפעול הפפטידים האנורקסיגנים ולדיכוי הפפטידים האורקסיגנים, כך שלפטין גורם לדיכוי תיאבון. מוטציות בגן ללפטין והרצפטור שלו תוארו בעכברים ושתיהן גורמות לאכילת יתר ולהשמנה מאסיבית. מוטציה בגן ללפטין תוארה גם במספר בני אדם, אך היא נדירה וגורמת להשמנה קיצונית בגיל צעיר, כאשר טיפול בלפטין מביא לשיפור דרמטי. אינסולין מופרש מתאי ביתא בלבלב בתגובה לגלוקוז ורמתו גבוהה באנשים הסובלים מהשמנת יתר. מעבר שלו את מחסום הדם-מח מאפשר לו להיקשר לרצפטור שלו בהיפותלמוס ושם, כמו הלפטין, לגרום לדיכוי תיאבון. המנגנון באמצעותו גורם האינסולין לדיכוי התיאבון במערכת העצבים המרכזית אינו ברור, אך יש עדויות שתומכות בכך שהדבר נעשה דרך שפעול נוירונים אנורקסיגנים. סיגנלים מווסתי תיאבון ממערכת העיכולמערכת העיכול, כמו המח, מפרישה חלבונים מווסתי תיאבון, אשר נמצאים בקשר עם מערכת העצבים המרכזית והפרשתם מושפעת מהמצאות או אי המצאות של מזון במערכת. ההורמון גרליןגרלין הינו הפפטיד האורקסיגני היחיד (הידוע), שמופרש ממערכת העיכול. הוא מופרש מהפונדוס של הקיבה לקראת ארוחות ורמתו בדם יורדת לאחר האוכל. מתן של גרלין, הן פריפרי והן ישירות למערכת העצבים המרכזית גורם להגברת תיאבון, ככל הנראה דרך שפעול של נוירונים. קיימים מספר דווחים על כך שרמתו של גרלין יורדת לאחר ניתוחים בריאטריים מסוג מעקף קיבה ושרוול קיבה. ירידה זו ברמת הגרלין אולי תורמת לתחושת השובע לאחר הניתוחים הללו ומסייעת לירידה במשקל. פולי-פפטיד Polypeptide yyPYY 3-36 הינו פפטיד אנורקסיגני המופרש מתאי L באיזור האיליום שבמעי לאחר ארוחות וגורם לתחושת השובע. פפטיד זה שייך למשפחה של פוליפפטידים אליה משתייכים גם NPY. תחושת השובע מתאפשרת דרך קישור של PYY -36 לרצפטור האינהיביטורי Y2 הממוקם הן על נורונים של NPY ב- ARC והן בגזע המח. מתן פריפרי של PYY 3-36 אינו גורם לדיכוי תיאבון לאחר וגוטומי מה שמחזק את חשיבות גזע המח בפעילותו של פפטיד זה. מעניינת העובדה שלאנשים עם השמנת יתר יש חסר יחסי ב- PYY ורמתו עולה בצורה משמעותית לאחר ניתוח מעקף קיבה ואולי מסייעת לירידה במשקל לאחר הניתוח. פפטיד דמוי גלוקגון Glucagon-like peptide-1GLP-1 מופרש גם הוא מתאי L במעיים בתגובה לאכילה וגורם לדיכוי תיאבון. הוא תוצר חיתוך של הפפטיד פרה-פרו גלוקגון ע"י האנזים 1,2 -pc אשר ממנו נגזרים גם גלוקגון, אוקסינדטומודולין ו- GLP-2 . ב- ARC קיים ריכוז גבוה של רצפטורים ל- GLP-1 במיוחד על נוירונים של POMC אשר מופעלים במתן GLP-1 הן פריפרי והן מרכזי. אוקסינטומודוליןכמו PYY ו- GLP , גם אוקסינטומודולין מופרש מתאי L במעי וגורם לדיכוי תיאבון. אפקט זה, לפחות בחלקו, מושג ע"י קישורו של אוקסינטומודולין לרצפטור של GLP ומעוכב ע"י נוגדנים כנגד אותו רצפטור. מתן אוקסינטומודולין בבני אדם הביא לירידה של כ- 3 ק"ג תוך חודש. PP מופרש מהלבלב לאחר האוכל וגורם גם הוא לדיכוי תיאבון דרך קישורו לרצפטור האינהיבטורי Y4 אשר מדכא את ביטויו של NPY האורקסיגני . מתן פריפרי של PP גורם לירידה בצריכת המזון הן במכרסמים והן בבני אדם. ההורמון כולסיסטוכינין - CHOLECYSTOKININCck מופרש בתריסריון לאחר האוכל, גורם לכווץ של כיס המרה והיה הפפטיד הראשון שתואר כמדכא תיאבון. האפקט על תיאבון מושג דרך קישורו לרצפטור CCK1 על גבי עצב הווגוס, הפועל בגזע המח. חולדות נוטלות הרצפטור CCK1 הן שמנות על רקע של אכילת יתר. CCK פועל ככל הנראה גם במערכת העצבים המרכזית שם הוא גורם לדיכוי תיאבון דרך הפחתת הביטוי של NPY. השפעת התזונה על וויסות תיאבוןישנן מספר עדויות על כך שיש ביכולתו של המזון שאנו אוכלים, לווסת את כמות המזון הנצרכת, או במילים אחרות, משנה "מה" אנחנו אוכלי ולא רק "כמה" בהקשר של דיכוי התיאבון. כפי שהוזכר קודם לכן, PYY הינו פפטיד אנורקסיגני המופרש ממערכת העיכול, רמתו עולה לאחר האוכל על מנת לסייע בסיום הארוחה, ונמוכה יחסית אצל אנשים שמנים. מסתבר שתזונה עשירה בחלבון גורמת לעליה משמעותית ביותר ב- PYY לאחר האוכל, בהשוואה לתזונה עשירה בפחמימות או שומן. לסיכום וויסות התיאבון מתאפשר בזכות קיומה של מערכת מסועפת ומורכבת של סיגנלים ממערכות גוף שונות, אשר יש ביכולתן לחוש בשינויים במאזן האנרגיה כמו מערכת העצבים המרכזית, מערכת העיכול ורקמת השומן. כל עוד נמצאת מערכת זו בשיווי משקל, יוותר משקל הגוף יציב. שינויים גנטיים, סביבתיים או אפי גנטיים, אשר משפיעים על התבטאותם או פעילותם של חלבונים במערכת זו, יכולים להביא לעליה במשקל. הכרת הפיזיולוגיה של וויסות התיאבון הינה הכרחית לצורך הבנת הפתופיזיולוגיה של השמנת יתר, ולצורך פיתוחם של טיפולים לבעיה שכיחה זו.
|
